Metabolik Sendrom: Bir medeniyet sorunu

Çok iyi bilinen bir deyim/atasözümüz vardır : “İşleyen demir ışıldar”. Bu tabir bedensel ve zihinsel fonksiyonlarımız için de geçerli elbette. Örneğin egzersiz yapmanın beden ve zihin sağlığı üzerine direkt etkileri var. Orta düzeyde yapılan düzenli egzersiz kalp krizlerini %50 oranında ve ölüm oranını ise %30 oranında azaltabiliyor. Özellikle gelişmiş ülkelerde şehirleşmeyle birlikte ortaya çıkan hareketsiz yaşam tarzının yaygınlaşması, stres yaratan faktörlerin, yeme-içme alışkanlıklarının değişmesi, kişi başına gıda, alkol ve sigara tüketiminin artması yeni sağlık sorunlarının ortaya çıkmasına ve halk sağlığını tehdit eder boyutlara ulaşmasına neden oldu. Gelişmişliğe eşlik eden sağlık sorunlarından birisi de  Metabolic Syndrome (Metabolik Sendrom). Her ne kadar başlangıçta gelişmiş toplumlarda dikkat çekse de günümüzde özellikle batılı tipte yaşam tarzının yaygınlaşması ve gıda endüstrisinin rafine ve yüksek kalorili gıdaları yaygınlaştırmasıyla birlikte gittikçe gelişmekte olan ve az gelişmiş ülkelerde de bu sendromun görülme sıklığı artıyor.

Tanım

Metabolik sendrom, insülin direnciyle başlayan abdominal obezite, glukoz intoleransı veya diabetes mellitus, dislipidemi, hipertansiyon ve koroner arter hastalığı (KAH) gibi sistemik bozuklukların birbirine eklendiği ölümcül bir endokrin bozukluktur. Metabolik sendrom ayrıca insülin direnci sendromu, sendrom X, polimetabolik sendrom, ölümcül dörtlü ve uygarlık sendromu gibi farklı terimlerle de tanımlanmaktadır.

Sıklık

Metabolik sendrom görülme sıklığı erişkinlerde ortalama %22 olarak bildirilmektedir. Görülme sıklığı yaş ile artmakta, 20-29 yaş gurubunda % 6.7, 60-69 yaş gurubunda ise % 43.5 oranında görülmektedir. Ülkemizde metabolik sendrom görülme sıklığı, erkeklerde % 28, kadınlarda ise % 40 gibi oldukça yüksek değerlerdedir.

Sendroma neden patolojiler

Metabolik sendromun tüm bileşenlerinin altında yatan nedenleri açıklayabilecek tek bir genetik, infeksiyöz yada çevresel faktör henüz tanımlanamamıştır. Metabolik sendrom, insülin direnci zemininde gelişen heterojen bir hastalıktır. Poligenik(çoklu gen yatkınlığı) yatkınlık söz konusu olsa da, modern kent hayatının getirdiği sedanter yaşam ve yüksek kalorili beslenme sendromun seyrini alevlendirmektedir.

Tanı kriterleri

Metabolik sendrom için farklı tanı verilmiştir. Bizim tercihimiz Türkiye Endokrinoloji Metabolizma Derneği Metabolik Sendrom Çalışma Grubu’ nun tanı kriterlerini kullanmak yönündedir. Tanı kriterlerinde insulin direncini içeren 1999-Dünya Sağlık Örgütü Metabolik sendrom tanı kriterleriyle, insülin direncini içermeyen fakat daha sıkı metabolik eşik değerler hedefleyen 2001-NCEP ATP III tanı kriterlerinden oluşturulan tanı kılavuzunu dikkate alınmıştır.

Türkiye Endokrinoloji Metabolizma Derneği, Metabolik Sendrom Çalışma Grubu- nun önerdiği, Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri (2005)

Aşağıdakilerden en az biri:

• Diabetes mellitus veya
• Bozulmuş glukoz toleransı veya
• İnsülin direnci

ve

Aşağıdakilerden en az ikisi:

• Hipertansiyon (sistolik kan basıncı >130, diyastolik kan basıncı >85 mmHg veya anti- hipertansif kullanıyor olmak)
• Dislipidemi (trigliserid düzeyi > 150 mg/dl veya HDL düzeyi erkekte < 40 mg/dl, ka- dında < 50 mg/dl)
• Abdominal obezite (VKİ > 30 kg/m2 veya bel çevresi: erkeklerde > 94 cm, kadınlarda > 80 cm)*

* Türkiye verileri olmadığından IDF 2005 kılavuzunda Avrupalılar için önerilen değerler baz alınmıştır.

Metabolik sendromun bileşenleri

1. İnsülin direnci

Tanımı, endojen veya ekzojen insüline karşı biyolojik yanıtsızlıktır. Genetik faktörler, fetal malnütrisyon, fiziksel inaktivite, obezite ve yaşın ilerlemesi insülin direncine neden olur.

Sağlıklı popülasyonda % 25, bozulmuş glukoz toleransında % 60 ve tip 2 DM’si olan- larda % 60-75 oranında insülin direnci görülür. Bu direnç, öglisemiyi sağlayabilmek için hiperinsülinemiyle karşılanmaya çalışılır. İnsülin direnci genelde hiperinsülinemiyle birliktedir, fakat her zaman hiperglisemiyle birlikte seyretmez. Hiperglisemi, insülin direncinin ileri evresidir.

• Klinik pratikte en sık kullanılan yöntem HOMA formülüdür. Normal bireylerde

HOMA değeri 2.7’den düşük olarak bildirilmektedir, 2.7’nin üzeri ise değişik derecelerde insülin direncini yansıtır.
[HOMA: açlık insülini (μu/ml) x açlık plazma glukozu (mg/dl) / 405)]

2. Diabetes Mellitus

Her ne kadar tüm tip 2 diyabetiklerde insülin direnci olmasa da, aşikar DM veya bozulmuş glukoz toleransı varlığı metabolik sendromun tanı kriterlerinin ilk basamağını karşılar, ayrıca insülin direncinin olması aranmaz.

Diabetes mellitus tanı kriterleri:

1. Açlık plazma glukoz değerlerine göre;

Açlık plazma glukozu <100 mg/dl = normal
Açlık plasma glukozu 100-125 mg/dl = bozulmuş açlık glukozu (BAG) Açlık plazma glukozu ≥126 mg/dl = diabetes mellitus

1. OGTT değerlerine göre;
   2. saat plazma glukozu <140 mg/dl = normal
   2. saat plazma glukozu 140-199 mg/dl = bozulmuş glukoz toleransı (BGT) 2. saat plazma glukozu ≥ 200 mg/dl = diabetes mellitus

Bozulmus açlık glukozu ve bozulmuş glukoz toleransı olan kişilerde aşikar diabetes mellitus gelişme riski artmıştır ve bu hastalar “pre-diyabet” olarak tanımlanmaktadır.

Tokluk hiperglisemisi, bağımsız bir kardiyovasküler risk faktörü olarak kabul edilmektedir.

3. Hipertansiyon

Esansiyel hipertansiyonun altında genellikle insülin direnci bulunmaktadır. İnsülinin santral sempatik aktiviteyi arttırıp, böbrekten su ve tuz tutulumunu uyarmasıyla beklenen hipertansif etkisi, normal fizyolojik koşullar altında oluşturduğu periferik vazodilatasyona bağlı hipotansif etkisiyle dengelenmiştir. İnsülin direnci varlığında, periferik vazodilatör etkisine de direnç geliştiği için dengelenememiş vazopressör etkisiyle hipertansiyon oluşturduğu düşünülmektedir.

4. Dislipidemi

Metabolik sendrom’da trigliserid ve küçük-yoğun LDL yüksek, HDL kolesterol düşük iken, LDL kolesterol genellikle artmamıştır. İnsülin direnci ilerledikçe, trigliserid düzeyleri yükselmekte, HDL düşmektedir. Hipertrigliseridemi ve HDL düşüklüğü kardiyovasküler hastalık riskini arttırır.

5. Obezite

Türkiye’ de 20 yaş ve üzerindeki kişilerin %34’ünde abdominal obezite görülmektedir. Abdominal obezite insülin direncinin en önemli göstergesidir. Ancak insülin dirençli metabolik sendrom olgularının bir kısmında obezite bulunmayabilir. Yağ dokusu doku leptin, rezistin, adiponektin gibi birçok hormon ve sitokin salgılayan (TNF-a, IL-6, IL-8) aktif bir endokrin organdır. Her obez hasta metabolik sendrom açısından taranmalı ve visseral adipozite göstergesi olarak vücut kitle indeksi yerine bel çevresi ölçümü kullanılmalıdır. Bel çevresi, arkus kostaryum ve spina iliaka anterior superior arası mesafenin orta noktasından ölçülmelidir.

6. Koroner arter hastalığı
7. Non-alkolik yağlı karaciğer
8. Polikistik over sendromu
9. Subklinik İnflamasyon

Metabolik sendrom erken oluşan atheroskleroz için risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Metabolik sendromlu hastalarda Koroner Arter Riski (KAH) riski 3 kat artmıştır. Kardiyovasküler mortalite metabolik sendromlu hastalarda %12 iken, metabolik sendromu olmayanlarda bu oran %2.2 dir.

İnsülin direnci karaciğerde basit yağ birikiminden (hepatosteatoz), transaminaz yüksekliği (steatohepatit), hatta siroza kadar uzanabilen bir seyir izler. Obezlerin % 75’inde hepatosteatoz, % 20’sinde steatohepatit, % 2’sinde siroz gözlenir.

İnsülin direnci ile ortaya çıkan kronik anovülasyon ve hiperandrojenizmle karekterizedir.

% 40 olguda bozulmuş glukoz toleransı veya aşikar DM görülür.

Erken yaşlarda kardiyovasküler hastalık görülme riski artmıştır.

C-reaktif protein düzeyleri, abdominal obezite, trigliserid yüksekliği, HDL düşüklüğü ve kan glukozu gibi metabolik sendrom bileşenleriyle korelasyon gösterir. Metabolik sendrom’lu vakalarda, CRP düzeyleri arttıkça kardiyovasküler risk artar.

Bu akut faz cevabının, zeminde varolan bir subklinik inflamasyonu yansıttığı ve bu sürecin progresif olarak DM ve ateroskleroz gelişiminden, hatta plak rüptüründen sorumlu olduğu düşünülmektedir.

10. Endotel fonksiyon bozukluğu (Vasküler Endotel: damarların iç çeperlerini kaplayan hücreler)

Vasküler endotel, normal koşullar altında birbirini dengeleyen vazodilatör-damar gevşeten (nitrik oksit) ve vazokonstriktör-damar kasan (anjiyotensin II) faktörler salan aktif endokrin bir organdır. Vasküler endotelin bu iki fonksiyonu arasındaki dengenin kaybı endotel disfonksiyonu olarak tanımlanır.

Metabolik sendromun klinik belirtileri ortaya çıkmadan önceki dönemlerde endotel disfonksiyon geliştiği gösterilmiştir. Endotel disfonksiyonunun tayini için en sık başvurulan noninvazif yöntem, brakiyal arterde akıma bağlı dilatasyonun doppler US ile ölçümüdür.

11. Hiperkoagülabilite (Pıhtılaşmaya yatkınlık)

Metabolik Sendrom’ da tedavi yaklaşımları

Metabolik sendrom tedavi hedefleri; insülin direncine neden olan risk faktörlerinin yaşam şekli değişiklikleri ile kontrol altına alınması ve gerekli koşullarda klinik hedeflere ulaşmak amacıyla ilaç tedavisinin başlanmasıdır. Yaşam tarzı değişikliği dışında, metabolik sendromu tedavi edebilecek tek bir ilaç söz konusu değildir. En uygun tedavi yöntemi, kilo kaybının temini ve düzenli egzersiz için yaşam şekli değişikliğinin sağlanması, sağlıklı beslenme ve sigaranın kesilmesidir.

Kilo kaybı

• %5-10’luk kilo kaybı bile metabolik sendromun tüm bileşenlerini kontrol altına alabilir.
• %7’lik kilo kaybı ile birlikte düzenli fizik aktivite 4yıl içinde Tip2 DM gelişme riski %50 azaltmaktadır.

Diyet düzenlemesinin dengeli ve sağlıklı olması ve hekim kontrolünde yürütülmesi önerilir. Önerilerine uyum için davranış tedavisi ve uzun süreli takip gerekir.

Fizik aktivite

• Düzenli fizik aktivite insülin direncini düzelterek glukoz, kan yağı ve kan basıncı kontrolünü sağlar ve kardiyovasküler fonksiyonları düzeltir.

Kilo alımının engellenmesi için düzenli olarak hergün 45-60 dakika fizik aktivite yapılmalıdır. Kardiyovasküler risk azalması için ise günde 10.000 adım atılması önerilmektedir.

İlaç Tedavileri

İlaç tedaviler, insulin direnci, diyabet, hipertansiyon, kan yağ seviyelerinde bozukluk, pıhtılaşmaya yatkınlık, enflamasyona yönelik olarak düzenlenir.

Obezite Cerrahisi

Yaşam biçimi değişikliği, kilo kaybına yönelik diyet değişiklikleri, psikoljik destek ve diğer girişimlere rağmen kilo verememiş bireylerde aşağıdaki koşullarda obezite cerrahisine yönlendirme yapılmaktadır.

VKİ (Vücut Kitle İndeksi) kg/m2, 35-40 arasında is eve kişide şişmanlığa bağlı en az iki yandaş hastalık varsa (diyabet, hipertansiyon vs.)

VKİ (Vücut Kitle İndeksi) kg/m2, 40’ ın üzerinde olması.

Kaynaklar:

Obezite tedavisi, kilo kontrolü ve hipnoterapi – 1

Obezite küresel boyutta gittikçe daha önemli bir halk sağlığı sorunu haline geliyor. Gelişmiş ülkelerde olduğu kadar gelişmekte olan ülkelerde de obezite her geçen gün artış gösteriyor.

Obezite, genel olarak bedenin yağ kütlesinin yağsız kütleye oranının aşırı artması sonucu vücut ağırlığının arzu edilen düzeyin üstüne çıkmasıdır.

Dünya Sağlık Örgütü’nün obezite sınıflandırması esas alınarak obeziteyi belirlemek için yaygın olarak Vücut Kitle İndeksi (VKİ) kullanılmaktadır. VKİ, bireyin vücut ağırlığının (kg), boy uzunluğunun (m cinsinden) karesine (VKİ=kg/m2) bölünmesiyle elde edilen bir değerdir. VKİ boy uzunluğuna göre vücut ağırlığının tahmin edilmesinde kullanılmakta, vücutta yağ dağılımı hakkında bilgi vermemektedir.

Vücut Kitle İndeksi Sınıflaması – VKİ (kg/m2)

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından Asya, Afrika ve Avrupa’nın 6 ayrı yöresinde yapılan ve 12 yıl süren bir araştırmada 10 yılda obezite görülme sıklığında %10-30 arasında bir artış saptandığı bildirilmiştir.

Aşırı kilo sorunu görülme sıklığı yetişkinlerde Amerika Birleşik Devletleri’nde erkeklerde %33.3, kadınlarda ise %35.3, Avrupa’da ise erkeklerde %32-79, kadınlarda ise %28-78 arasında raporlanmıştır.

Ülkemizde de diğer dünya ülkelerinde olduğu gibi obezite görülme sıklığı gün geçtikçe artmaktadır.

Sağlık Bakanlığı’nca 2010 yılında yaptırılan bir araştırmaya göre Türkiye’de obezite sıklığı

• Erkeklerde %20,5
• Kadınlarda ise % 41,0
• Toplamda % 30,3

olarak bulunmuştur.

Toplamda fazla kilolu olanlar %34,6, fazla kilolu ve şişman olanlar %64,9, çok şişman olanların oranı %2,9 olarak bulunmuştur.

Çocuklar ve adölesanlarda görülme sıklığı ise,

• 0-5 yaşta obezite sıklığı % 8,5 (erkek %10,1, kız %6,8)
• 6-18 yaşta obezite sıklığı % 8,2 (erkek %9,1, kız %7,3)

olarak bulunmuştur.

Aşırı kilo ve obezite oluşmadan korunma büyük önem taşımaktadır. Obeziteden korunma, çocukluk çağında başlaması gerekmektedir. Çocuk ve adolesan döneminde oluşan obezite, yetişkinlik dönemi obezitesi için zemin hazırlımaktadır. Bu nedenle aile, okul ve çevre yeterli ve dengeli beslenme ve fiziksel aktivite konularında bilgilendirimesi gerekmektedir.

Obezite tedavisi, bireyin kararlılığı ve etkin olarak katılımını gerektiren, bazen uzun olabilen bir süreçtir. Aşırı kilo sorununun ortaya çıkmasında pek çok faktörün etkili olması ve beraberinde başka sağlık sorunlarının da eşlik edebilmesi bu sorunun önlenmesi ve tedavisini güç ve karmaşık hale getirmektedir. Bu nedenle kilo sorunlarının ve obezitenin çözümü mutlaka hekim kontrolünde yönetilmesi gerekmektedir.

Obezite tedavisinde amaç, gerçekçi bir vücut ağırlığı kaybı hedeflenerek, obeziteye ilişkin hastalık ve ölüm risklerini azaltmak, bireye yeterli ve dengeli beslenme alışkanlığı kazandırmak ve yaşam kalitesini yükseltmektir.  Çalışmalara göre vücut ağırlığının 6 aylık dönemde %10 azalması, obezitenin yol açtığı sağlık sorunlarının önlenmesinde önemli yarar sağlamaktadır.

Kilo kontrolü ve obezite tedavisinde farklı yöntemler tek başına veya birlikte kullanılabilmektedir. 

1. Beslenmenin düzenlenmesi – Tıbbi beslenme / diyet tedavisi,

Obezitenin tedavisinde tıbbi beslenme tedavisi anahtar rol oynamaktadır. Obezitede beslenme tedavisi ile:

• Vücut ağırlığının, boya göre olması gereken (BKİ= 18.5 – 24.9 kg/m2) düzeye indirilmesi hedeflenmelidir. Tıbbi beslenme (diyet) tedavisinin bireye özgü olduğu unutulmamalıdır. Başlangıçta belirlenen hedefler, bireyin olması gereken ideal ağırlığı olabildiği gibi, ideal ağırlığının biraz üzerinde de olabilir.
• Uygulanacak zayıflama diyetleri yeterli ve dengeli beslenme ilkeleri ile uyumlu olmalıdır. Amaç, bireye doğru beslenme alışkanlığı kazandırılması ve bu alışkanlığını sürdürmesidir.
• Vücut ağırlığı boya göre olması gereken (BKİ= 18.5 – 24.9 kg/m2) düzeye geldiğinde tekrar ağırlık kazanımı önlenmeli ve kaybedilen ağırlık korunmalıdır.

2. Egzersiz ve fizik aktivite

Egzersizin ağırlık kaybını sağlamadaki etkisi halen tartışmalıdır. Buna ragmen fiziksel aktivitenin yağ dokusu ve karın bölgesindeki yağlanmayı azalttığı, diyet yapıldığında görülebilen kas kütle kayıplarını önlediği kesin olarak kabul edilmektedir. Ayrıca kas aktivitesinin artması insulin direncini azalmaktadır ve özellikle başta metabolik sendrom gibi metabolizma ile ilgili problemlerin çözümüne katkı sağlamaktadır. Egzersiz tedavisi ile, tıbbi beslenme tedavisini destekleyici nitelikte bireylerin tekrar kilo almaları belirli ölçüde engellenebilmekte, kas kaybıyla seyreden zayıflama ve tekrar kilo alınmasının önüne geçilebilmektedir.

Yetişkinlerin genelde tavsiye edilen her gün ortalama 30 dakika orta şiddette egzersiz yapması önerilmektedir. Bu düzey bir aktivite günlük 840kj (200kkal) enerji tüketimini sağlar.

Obez bireyde, egzersiz programının uygulanmasında dikkat edilmesi gereken en önemli konular, enerji harcamasını artırırken yaralanma riskinin en düşük düzeyde tutulmasıdır. Önerilen egzersiz programı, bireye özgü olmalı, eğlenceli, uygulanabilir ve bireyin günlük yaşam alışkanlıkları ile uyumlu olmalıdır.

3. Bilişsel ve davranışcı müdaheleler

Sağlık sorunlarınının ortaya çıkışında ve/veya çözümünde yaşanan zorluklarda bireylerin bilgi eksiklikleri veya yanlış bilgileri önemli rol oynamaktadır. Dolayısıyla öncelikle yiyecekler, insan davranışları, zihin ve beden işlevleri, etkileşimleri, öğrenmeler, temel bazı fizyolojik bilgiler, yeme içme alışkanlıkları gibi kritik konularda bilgi eksikliğinin giderilmesi, yanlış bilgilerin düzeltilmesi kilo problemlerinin çözümüne önemli katkı sağlamaktadır.

Vücut ağırlığının denetiminde davranış değişikliği yaratmak, fazla ağırlık kazanımına neden olan yemek yeme ve fiziksel aktivite ile ilgili olumsuz davranışları olumlu yönde değiştirmeyi veya azaltmayı, olumlu davranışları ise pekiştirerek yaşam biçimi haline gelmesini amaçlamak esas hedeftir.

4. Hipnoterapi

Hipnoterapi insan zihninin ve bilinç dışının önemli ve biricik potansiyellerini kullanarak başta zihin beden etkileşimi olmak üzere davranışlarda değişikliği başlatır, öğrenmeleri ve bireyin birikimlerini re-organize eder. Yeme içmeye, doymaya dair bireye yeni bakış açıları kazandırılmasını ve kilo alımına yol açan yaşam biçiminde değişiklikler yapılabilmesine olanak sağlar. Bireyin motivasyonunu artırmasına ve korumasına, diyete, egzersize ve davranış değişikliklerine olan uyumunu üst düzeye çıkartmasına yardımcı olur. Davranış değişikliğinin, iyilik halinin uzun süre ve kalıcı olarak korunmasını sağlamaktadır.

Hipnoterapi kilo kontrolünde seçilmiş vakalarda tek başına kullanılabileceği gibi özellikle bilişsel davranışcı yaklaşımlarla ve diyet düzenlemeleriyle birlikte kullanıldığında vakaların genelinde başarılı ve kalıcı sonuçların elde edilmesini sağlamaktadır.

Hipnozla kişinin aşırı kilo almasına neden olan yeme içmeye olan bakışı, alışkanlıkları, beden algısına kişinin beklentileri doğrultusunda müdahele edilmektedir. Eğer yeme içme bozukluğu olarak kendini gösteren altta yatan başka psikolojik sorunlar mevcutsa bunlar da ayrıca çözüme kavuşturulmaktadır.

5. Cerrahi tedavi

Obezite cerrahisinde güncel olarak iki yaklaşım mevcuttur.

Besinlerle alınan enerjinin azaltılmasına yönelik bariyatrik cerrahide hedef, besinlerin sindirim sisteminde emilimlerini azaltmaktır. Bu amaçla bypass, gastroplasti, gastrik bantlama, gastrik balon vb. yöntemleri kullanılır. Bu yaklaşımda vücut kitle indeksi (VKİ) hangi aşamada ameliyat yapılacağına karar vermede kullanılır. VKİ 35’ in üzerine çıkmış bireyler genelde kilolarını azaltabilmek yönünde farklı yöntemler denemelerine ragmen kilo verememişlerse çoğunlukla cerrahi tedavi gündeme geliyor. VKİ’ 35-40 arasında ve obeziteye bağlı şeker hastalığı, yüksek tansiyon, karaciğer yağlanması, uyku apnesi gibi en az iki yandaş rahatsızlığın olması durumunda ameliyat yapılıyor. VKİ 40’ ın üzerinde ise mutlaka cerrahi tedavi öneriliyor.

Çözüme ulaştıran bir tedavi seçeneği olmaktan daha çok kozmetik tarafı ağır basan bir diğer cerrahi yaklaşım plastik cerrahidir. Plastik cerrahide amaç, vücudun çeşitli bölgelerinde biriken yağ dokularının uzaklaştırılmasıdır. Tedavi estetik ağırlıklıdır ve eğer hasta obezite’ yi ortaya çıkaran yaşama biçiminde değişiklikler yapmazsa vücutta obeziteye götüren yağ birikimi tekrar gerçekleşmektedir.

Kaynaklar:

• Türkiye Halk Sağlığı Kurumu – Obezite, Diyabet ve Metabolik Hastalıklar Daire Başkanlığı yayınları
• World Health Organization. Obesity and Overweight Fact Sheets
• Hypnotic Enhancement of Cognitive-Behavioral Weight Loss Treatments—Another Meta-Reanalysis – Irving Kirsch, University of Connecticut / Journal of of Consulting and Clinical Psychology. 1996. Vol.64, No. 3, 517-519